Accès général aux cubanes en tant que bioisostères de benzène

Nature (2023)Citer cet article

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Le remplacement des cycles benzéniques par des bioisostères hybrides sp3 dans les candidats-médicaments améliore généralement les propriétés pharmacocinétiques tout en conservant l'activité biologique1,2,3,4,5. Les cadres rigides et tendus tels que le bicyclo [1.1.1] pentane et le cubane sont particulièrement bien adaptés car la souche de l'anneau confère une force de liaison élevée et donc une stabilité métabolique sur leurs liaisons C – H. Le cubane est le bioisostère idéal car il fournit la correspondance géométrique la plus proche du benzène6,7. À l'heure actuelle, cependant, tous les cubanes dans la conception de médicaments, comme presque tous les bioisostères du benzène, agissent uniquement comme substituts des cycles benzéniques mono- ou para-substitués1,2,3,4,5,6,7. Cela est dû à la difficulté d'accéder aux précurseurs de cubane 1,3- et 1,2-disubstitués. L'adoption du cubane dans la conception de médicaments a été en outre entravée par la mauvaise compatibilité des réactions de couplage croisé avec l'échafaudage cubane, en raison d'une isomérisation de valence catalysée par un métal concurrente8,9,10,11. Nous rapportons ici des voies rapides vers des blocs de construction de cubane 1,3- et 1,2-disubstitués en utilisant respectivement un précurseur de cyclobutadiène pratique et une réaction de carboxylation C – H photolytique. De plus, nous tirons parti de l'addition oxydative lente et de l'élimination réductrice rapide du cuivre pour développer des protocoles de couplage croisé C–N, C–C(sp3), C–C(sp2) et C–CF312,13. Notre recherche permet l'élaboration facile de tous les isomères de cubane en candidats-médicaments, permettant ainsi un remplacement bioisostérique idéal des benzènes ortho-, méta- et para-substitués.

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Nous remercions Z. Dong, P. Sarver, Y. Liang, C. Oswood, W. Liu et M. Heilmann pour les discussions ; I. Pelcer et K. Conover pour leur assistance avec la spectroscopie RMN ; R. Lambert pour son aide dans la préparation de cet article ; J. Piesvaux, JP Imredy, RL Kraus et B. Lacey pour leur aide au profilage biologique ; et A. Beard, M. Darlak, S. McMinn, L. Nogle, M. Pietrafitta, D. Smith et Y. Ye (tous Merck & Co., Inc.) pour leur aide avec la chromatographie en phase inverse. La recherche a été soutenue par le NIH National Institute of General Medical Sciences (NIGMS), le NIH (R35GM134897-03), la Princeton Catalysis Initiative et des dons aimables de Merck & Co., Inc., Bristol-Myers Squibb (BMS), Celgene, Genentech, Janssen Research and Development LLC et Pfizer. MPW a été soutenu par la Deutsche Akademie der Naturforscher Leopoldina (LPDS 2018-16). FB a été financé par la Fondation allemande pour la recherche (DFG) - 421436809, et JD a été soutenu par une bourse SNSF Early Postdoc.Mobility.

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Mario P. Wiesenfeldt, James A. Rossi-Ashton, Ian B. Perry

Merck Center for Catalysis à l'Université de Princeton, Princeton, NJ, États-Unis

Mario P. Wiesenfeldt, James A. Rossi-Ashton, Ian B. Perry, Johannes Diesel, Olivia L. Garry, Florian Bartels et David WC MacMillan

Université de Lancaster, Lancaster, Royaume-Uni

Susannah C. Coote

Département de chimie de la découverte, Merck & Co., Inc., Boston, MA, États-Unis

Xiaoshen Ma, Charles S. Yeung et David J. Bennett

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MPW et IBP ont développé la voie vers le diméthyl cubane-1,3-dicarboxylate. OLG, MPW et JAR-A. développé la voie vers le 1-tert-butyl-2-méthyl cubane-1,2-dicarboxylate. JAR-A. et IBP a développé la réaction d'amination, JD et MPW ont développé la réaction d'alkylation, MPW, FB et JD ont développé la réaction d'arylation et JAR-A. et FB a développé la réaction de trifluorométhylation. JAR-A. appliqué les réactions à de nouveaux isomères de cubane et synthétisé les analogues de médicaments. Des tests biologiques ont été effectués par XM, CSY et DJBDWCM, SCC, XM, CSY et DJB ont fourni des conseils. DWCM, MPW, JAR-A., IBP et JD ont rédigé l'article avec les contributions de tous les auteurs. DWCM a dirigé le projet.

Correspondance à David WC MacMillan.

DWCM déclare une participation dans le photoréacteur Penn PhD, qui est utilisé pour irradier les réactions dans ce travail. Les autres auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Nature remercie Kaid Harper et les autres examinateurs anonymes pour leur contribution à l'examen par les pairs de ce travail.

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Réimpressions et autorisations

Wiesenfeldt, MP, Rossi-Ashton, JA, Perry, IB et al. Accès général aux cubanes en tant que bioisostères du benzène. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06021-8

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Reçu : 20 janvier 2023

Accepté : 27 mars 2023

Publié: 04 avril 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41586-023-06021-8

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