Atome

Ces dernières années, la chimie en flux continu est devenue une plate-forme puissante pour l'assemblage moléculaire qui a un impact sur la chimie de synthèse organique. Contrairement à la méthode discontinue conventionnelle, les transformations chimiques sont effectuées dans des réacteurs à flux de petit diamètre dans des conditions rigoureusement contrôlées. La petite échelle caractéristique des réacteurs à flux et donc le rapport surface/volume élevé permettent un mélange efficace, d'excellentes performances de transfert de chaleur et de masse et une distribution étroite des temps de séjour. Ceux-ci permettent de réaliser des réactions proches de la cinétique de réaction intrinsèque, assurant ainsi un meilleur contrôle de la sélectivité de la réaction, une efficacité plus élevée et un profil de sécurité amélioré par rapport aux procédés discontinus associés. De plus, le faible volume d'inventaire combiné au fait que la réaction est résolue le long du canal de réaction a donné naissance à une nouvelle plate-forme capable de gérer des matériaux dangereux/toxiques, des réactifs sensibles et des intermédiaires instables, ouvrant un nouveau scénario pour évaluer de nouvelles transformations chimiques et voies de synthèse difficiles (voire impossibles) à réaliser en mode batch. Par conséquent, il y a eu récemment une tendance croissante dans les industries chimiques fines et pharmaceutiques vers la chimie en flux continu afin de développer des procédés chimiques plus efficaces, plus sûrs et plus durables, où l'approche synthétique par lots à forte intensité de main-d'œuvre/ressources et inefficace domine encore et l'environnement les impacts ont été plus élevés que pour les autres industries.

Le diclofénac sodique [(1) sur la Figure 1] est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) de la classe des acides phénylacétiques largement utilisé dans le traitement des maladies douloureuses et inflammatoires d'origine rhumatismale et certaines d'origine non rhumatismale grâce à son action rapide et efficace. absorption, effet puissant, effets secondaires limités, petites différences individuelles et courte demi-vie d'élimination. Il inhibe la biosynthèse des prostanoïdes qui provoquent l'inflammation, la douleur et la pyrexie dans le corps en se liant à la fois aux enzymes cyclooxygénase-1 (COX-1) et cyclooxygénase-2 (COX-2). Il est disponible sous plusieurs formes d'administration qui peuvent être administrées par voie orale, rectale ou intramusculaire. Le médicament a été inscrit sur 74 listes nationales de médicaments essentiels et classé au huitième rang des médicaments les plus vendus au monde. Bien que diverses voies de synthèse aient été développées pour la préparation du diclofénac sodique depuis sa première synthèse par Alfred Sallmann et Rudolf Pfister de Ciba-Geigy AG (Suisse, aujourd'hui Novartis AG) en 1965, la méthode industrielle actuelle de synthèse utilise le 2,6- dichloro-N-diphénylaniline [(4) sur la figure 1] en tant qu'intermédiaire clé, car l'hydrolyse amide sensible de l'hydroxyacétyldiphénylamine (3 à 4) dans le réarrangement de Smiles du phénoxyacétamide (2 à 3) est inévitable dans le procédé discontinu (Schéma 1 ). Par conséquent, cela conduit à l'adoption du réarrangement de Smiles en un seul pot de 2 et de l'hydrolyse de 3 en forme 4 dans l'approche conventionnelle par lots (Schéma 1). Ceci est robuste, cependant, l'hydrolyse de l'amide de 3 élimine une unité C2 en tant que déchet sous forme de sel de sodium de l'acide 2-hydroxyacétique, et par la suite, un nouveau groupe C2 doit être réintroduit en utilisant du chlorure de chloroacétyle hautement corrosif et toxique. En conséquence, l'inévitable hydrolyse des amides est une étape supplémentaire dans ce procédé traditionnel par lots qui non seulement entraîne des déchets et réduit l'efficacité, mais conduit également à des opérations laborieuses et fastidieuses.

Dans ce contexte, le groupe de Fener Chen du département de chimie de l'Université de Fudan, en Chine, a développé une synthèse en flux continu en six étapes de diclofénac sodique à partir d'aniline et d'acide chloroacétique disponibles dans le commerce (Schéma 2). Une nouvelle cascade d'éthérification/réarrangement de Smiles a été réalisée, dans laquelle le 2-chloro-N-phénylacétamide résultant [(7) sur la figure 2] et le 2,6-dichlorophénol sont convertis en une hydroxyacétyldiphénylamine (3) directement dans un réacteur à flux sans le formation de 2, 6-dichloro-N-diphénylaniline 4, qui est difficile à réaliser dans la méthode discontinue conventionnelle. L'hydrolyse sensible de l'amide de l'hydroxyacétyldiphénylamine (3) a été parfaitement maîtrisée dans des conditions d'écoulement contrôlées avec précision, évitant ainsi la génération d'un équivalent égal de déchets de sel de sodium de l'acide 2-hydroxyacétique. Évidemment, cela élimine davantage la nécessité d'introduire à nouveau l'unité C2 qui était requise dans l'approche industrielle actuelle par lots. Une chloration, suivie d'une cyclisation de Friedel-Crafts intramoléculaire et d'une hydrolyse a ensuite donné le produit souhaité. La synthèse simplifiée a donné un rendement isolé global de 63 % avec un temps de séjour total de 205 min. Par rapport à la synthèse par lots traditionnelle, les principales caractéristiques de cette approche de flux pour la synthèse du diclofénac sodique sont une économie élevée d'atomes et de temps, une durabilité améliorée, ainsi que des opérations simples. L'approche en flux continu représente un processus plus écologique et plus durable pour sa synthèse, impliquant uniquement des matériaux et des réactifs simples, peu coûteux et facilement disponibles (Figure 3).

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Plus d'informations : Lulu Wang et al, Synthèse en flux continu en six étapes du diclofénac sodique via une stratégie d'éthérification en cascade/de réarrangement des sourires : s'attaquer aux problèmes de traitement par lots, Chemistry—A European Journal (2022). DOI : 10.1002/chem.202201420

Dang Cheng est professeur au département de chimie de l'université de Fudan. Il a obtenu son doctorat en génie chimique de l'Institut de génie des procédés de l'Académie chinoise des sciences en 2014. Il a ensuite effectué des recherches postdoctorales à l'Université de technologie d'Eindhoven et à l'Université Claude Bernard Lyon 1 avant de rejoindre l'Université Fudan en 2017. Ses intérêts de recherche incluent la chimie en flux, la synthèse de médicaments en flux continu, la conception et le développement de réacteurs à flux continu efficaces.

Fener Chen a obtenu sa maîtrise en pharmacie et son doctorat. en chimie organique de l'Université du Sichuan. Il a rejoint l'Institut de technologie de Wuhan en 1988 et a été promu professeur en 1996. En 1998, il a rejoint l'Université de Fudan en tant que professeur titulaire. Ses recherches actuelles portent sur le développement de nouveaux catalyseurs asymétriques, la synthèse totale asymétrique de produits naturels en flux continu et la conception de médicaments assistée par ordinateur (CADD). Le professeur Fener Chen a été professeur invité dans de nombreuses universités prestigieuses, dont l'Université de Washington, le King's College de Londres, etc. Il est actuellement membre de l'Académie chinoise d'ingénierie.