L'effet prospectif du fucoïdane sur la dysfonction splénique causée par l'oxaliplatine chez les rats mâles par la dynamique du stress endoplasmique | Shijiazhuang Agile Peak Ventures Co., Ltd.

Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 22147 (2022) Citer cet article

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Les fucoïdanes (FUC) sont des polysaccharides hautement sulfatés démontrant de multiples actions dans différents systèmes. L'oxaliplatine (OXA) est un agent chimiothérapeutique contenant du platine avec plusieurs effets secondaires qui limitent son utilisation. L'étude actuelle visait à déterminer l'effet potentiel du FUC chez les rats mâles présentant un dysfonctionnement splénique induit par l'OXA. Quatre-vingts rats mâles adultes âgés de (8 à 9 semaines) pesant (190 à 230 g) ont été divisés en quatre groupes : (Groupe I : le groupe témoin) : Les rats ont reçu une solution saline normale ; (Groupe II : témoins traités par FUC) : les rats ont été traités par FUC ; (Groupe III : Groupe dysfonction splénique) : Des rats ont été traités avec 8 mg/kg d'OXA. (IV : dysfonctionnement splénique traité par FUC) : Les rats ont été traités par OXA en tant que groupe III, puis du fucoïdane a été administré. A la fin de l'expérience, du sang a été prélevé pour déterminer les globules rouges et les globules blancs. Les tissus spléniques ont été divisés en une partie pour les dosages biochimiques, les marqueurs de stress oxydatif tels que MDA et catalase, les marqueurs inflammatoires (TNF-alpha, IL6) et les marqueurs apoptotiques (caspase 3) et l'expression génique de Nrf2, l'expression du gène Mapk1 et les paramètres de stress endoplasmique. et l'autre partie a été utilisée pour l'analyse immunohistochimique et histopathologique. Comparé au groupe de dysfonctionnement splénique induit par OXA, le FUC a significativement diminué les niveaux élevés de MDA, TNF-alpha, IL6, caspase-3, Mapk1, stress endoplasmique induit par OXA et augmenté le niveau de catalase et Nrf2. Le fucoïdane a corrigé les changements histopathologiques et immunohistochimiques par rapport au groupe de dysfonctionnement splénique induit par l'OXA. En conclusion, nos résultats suggèrent que le fucoïdane a un rôle important dans le traitement de la dysfonction splénique induite par l'OXA.

Les fucoïdanes (FUC) sont des polysaccharides hautement sulfatés isolés des parois cellulaires de différentes espèces d'algues brunes, comme Saccharina japonica, et de certaines espèces animales comme l'holothurie1.

Les FUC ont de nombreuses bioactions indiquées par plusieurs études antérieures, notamment des effets hypoglycémiants, antioxydants, anti-inflammatoires, anticoagulants et antiviraux, et représentent un aliment fonctionnel capable d'exercer des effets systémiques supplémentaires2.

En raison des variations potentielles de sa structure chimique, les effets biologiques du FUC varient d'une espèce à l'autre. Le FUC n'est pas constant et varie d'un type à l'autre en fonction de la source d'isolement de l'espèce, car ses composants tels que l'acide uronique, le d-xylose, le d-mannose et le d-galactose varient selon les espèces, indiquant un risque global de FUC dans le l'industrie pour plusieurs états pathologiques3,4.

Les effets thérapeutiques précédemment étudiés du FUC, sa nature non toxique, sa biocompatibilité avec ses effets curatifs dans l'arthrite, les maladies du foie, les maladies du cerveau, la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, en plus de son rôle dans la suppression de la fibrose tout en maintenant l'intégrité cellulaire dans de nombreux conditions pathologiques, suscitent fortement des questions de recherche concernant le rôle important du FUC dans le traitement et la prévention de ces troubles ainsi que d'autres maladies5.

La rate peut jouer un rôle essentiel dans les fonctions de l'organisme telles que la filtration du sang, l'immunité, la phagocytose, le métabolisme du fer, l'élimination des substances infectieuses et les globules rouges perturbés. De plus, la rate représente le plus gros tissu lymphoïde. Par conséquent, la dysfonction splénique altère diverses fonctions biologiques de l'organisme6.

L'OXA, agent chimiothérapeutique à base de platine généralement utilisé en première ou deuxième intention du cancer colorectal7, est un agent alkylant qui induit une cytotoxicité par hydrolyse intracellulaire. Le composé de platine se lie à l'ADN, formant des liaisons croisées qui inhibent la réplication et la transcription de l'ADN, entraînant la mort cellulaire qui stimule l'apoptose8.

Bien que l'OXA soit très efficace contre de nombreux cancers, ses effets secondaires sont les principales causes de limitation de dose, présentant un obstacle à un traitement efficace du cancer, en particulier les effets secondaires gastro-intestinaux, la neuropathie périphérique et la toxicité hématologique9.

Fait intéressant, les mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent le dysfonctionnement de la rate induit par l'OXA ne sont pas entièrement compris10, mais des études antérieures ont confirmé que l'OXA provoque un stress oxydatif (OS), une inflammation, une apoptose et une fibrose par différents mécanismes11.

Il est nécessaire de diminuer les effets secondaires de l'OXA et d'améliorer son efficacité anticancéreuse, ce qui peut se produire en combinant l'OXA avec des produits naturels12.

En conséquence, nous prévoyons que le FUC pourrait jouer un rôle dans la dysfonction splénique en améliorant le stress inflammatoire, apoptotique, oxydatif et endoplasmique du réticulum causé par l'OXA.

L'étude a été réalisée sur 80 rats mâles adultes de souche locale pesant 6 mois (190–230 g). Les rats ont été logés dans des cages pour animaux standard bien ventilées à température ambiante, avec libre accès à l'eau et à la nourriture pendant toute la durée du travail. Le nombre maximum de rats par cage a été attribué à trois pour éviter le surpeuplement de la cage ou une propreté réduite. Les rats ont été surveillés cinq fois par semaine pour des signes d'agression de la cage. Toutes les procédures ont été effectuées conformément au comité d'éthique de l'Université de Tanta (numéro de code d'approbation : 34448/2/21) et conformément aux directives ARRIVE.

Le FUC a été fourni par Sigma-Aldrich Co, (Louis, MO).

OXA a été fourni par Sigma-Aldrich Co, (Louis, MO).

Tous ces médicaments ont été dissous dans une solution saline.

Après 1 semaine d'acclimatation, les rats ont été divisés en quatre groupes (20 rats chacun) :

Groupe I : Groupe témoin : Les rats ont été traités avec une injection intrapéritonéale de 0,5 ml de solution saline normale chaque semaine pendant 8 semaines.

Groupe II : Témoin traité par FUC : Les rats ont été traités avec FUC 100 mg/kg par jour qui a été administré par injection intrapéritonéale pendant 8 semaines13.

Groupe III : Dysfonctionnement splénique : Les rats ont été traités avec 8 mg/kg d'OXA 0,5 ml qui a été administré par injection intrapéritonéale chaque semaine pendant 8 semaines.

Groupe IV : Dysfonction splénique traitée par FUC : Les rats ont été traités avec 8 mg/kg d'OXA 0,5 mL qui a été administré comme troisième groupe plus FUC 100 mg/kg par jour a été administré par injection intrapéritonéale pendant huit semaines qui a été administré simultanément au même temps avec OXA que FUC11.

A la fin de la période expérimentale, des rats mâles ont été anesthésiés par injection intrapéritonéale de pentobarbital (50 mg/kg)14, sacrifiés par dislocation cervicale, et des échantillons de sang ont été obtenus par décapitation de tous les animaux, puis transférés dans des tubes contenant de l'acide éthylènediamine tétraacétique ( EDTA) comme anticoagulant, le poids des globules sanguins (GB) et le nombre de globules rouges ont été déterminés.

Les tissus spléniques des animaux, de chaque groupe étudié, ont été divisés au hasard en trois divisions. Une division sept échantillons a été assignée pour des analyses d'échantillons biochimiques après une homogénéisation appropriée. Un autre échantillon de la division 6 a été affecté à l'analyse de l'expression génique en temps réel. La troisième division de sept échantillons a été affectée aux analyses des changements histopathologiques et immunohistochimiques.

Les échantillons de tissus attribués ont été homogénéisés dans un tampon phosphate froid (pH 7,4), puis centrifugés à 3000 tr/min pendant 10 min. Les surnageants résultants ont été séparés dans des tubes à essai en plastique de stockage propres et stockés à - 80 ° C pour être utilisés pour la détermination immunologique du facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) (Cat # No MBS355371) (sensibilité < 1 pg / ml) et interleukine-6 (IL-6) (Cat# No MBS726707) (sensibilité 1,0 pg/mL) en tant que marqueurs de l'inflammation par les kits ELISA.

En outre, un test colorimétrique a été effectué pour déterminer le niveau de MDA en tant que marqueur OS, conformément à la méthodologie décrite par Ref.15, Catalase comme marqueur antioxydant (Cat # No: ab83464), Niveau d'oxyde nitrique (NO) (Cat # No : E-BC-K035-M) (sensibilité 0,16 μmol/L), la concentration de NO a été indirectement estimée par détection de nitrate/nitrite, l'activité Caspase-3 en tant que marqueur de l'apoptose (Cat# No : ab39401) et (#Cat 500– 0006, Bio-Rad Protein Assay) a été utilisé pour mesurer les protéines totales des homogénats de tissu splénique.

Estimation quantitative des paramètres de stress du réticulum endoplasmique (résultats de GRP78, CHOP et DPP4), de la protéine kinase activée par les mitogènes (Mapk1), de l'expression relative des gènes liés au facteur nucléaire érythroïde2 (Nrf2) par PCR en temps réel.

L'ARN total a été extrait du tissu splénique congelé après traitement à l'aide du kit d'isolement d'ARN total Qiagen RNeasy (Qiagen, Hiden, Allemagne) selon le protocole fourni par le fabricant. Par un spectrophotomètre NanoDrop (NanoDrop Technologies, Inc. Wilmington, États-Unis), la concentration et la pureté totales de l'ARN ont été mesurées aux rapports OD260 et OD260/280, respectivement. L'ARN a un rapport A260/A280 de 1,9 à 2,2 et l'ARN a ensuite été conservé à -80°C. Cela a été suivi par la synthèse du premier brin à l'aide du système de synthèse Super-Script III First-Strand pour le kit de PCR en temps réel (Life Technologies, Carlsbad, Californie, États-Unis) conformément aux instructions du fabricant. Les réactions de PCR ont été réalisées à l'aide du Power SYBR Green PCR Master Mix (Life Technologies, Carlsbad, Californie, États-Unis) en suivant les instructions du fabricant. Les transcrits d'ARNm de MAPK, Nrf2, GRP78, CHOP et DPP4 ont été quantifiés par rapport au gène domestique GAPDH, qui a été utilisé comme contrôle interne. Des amorces spécifiques à la séquence ont été conçues (tableau 1). Les conditions de cyclage thermique étaient les suivantes : la dénaturation initiale à 95 °C pendant 10 min a été suivie de 40 cycles avec dénaturation à 95 °C pendant 15 s, recuit à 60 °C pendant 30 s et extension à 72 °C pendant 30 s. A la fin du dernier cycle, la température a été augmentée de 60 à 95 °C pour l'analyse de la courbe de fusion. L'expression relative des gènes a été calculée automatiquement à l'aide de la méthode du seuil comparatif (Ct) pour les valeurs des gènes cibles et de référence à l'aide de la formule 2-ΔΔCT.

Les échantillons spléniques ont été fixés dans du formol à 10 % et inclus dans de la paraffine. Des sections de cinq µm de blocs inclus dans la paraffine fixée au formol (FFPE) ont été colorées avec de l'hématoxyline et de l'éosine (H&E) pour une évaluation histopathologique de routine. Les lames ont été examinées pour des changements histopathologiques tels qu'une anomalie architecturale, une réponse inflammatoire, une congestion vasculaire et une apoptose.

Les coupes de tissus ont été déparaffinées dans du xylène et déshydratées avec des concentrations graduées d'alcool. La récupération de l'antigène a été effectuée par immersion dans un tampon citrate (pH 6,0) pendant 10 min à 95 °C. Ensuite, les échantillons de tissus ont été naturellement incubés avec 0,3 % de H2O2 pendant 15 min pour bloquer l'activité peroxydase endogène.

Après lavage dans une solution saline tamponnée au phosphate (PBS), une incubation avec des anticorps anti-bcl-2 (C-2 : sc-7382, Santa Cruz Biotechnology, INC, USA, dilution 1 : 100) a été effectuée pendant 2 h à température ambiante. . Les lames ont ensuite été lavées et incubées avec des anticorps secondaires biotinylés pendant 20 min. Après lavage, les coupes ont été incubées avec une solution de substrat de diaminobenzidine-chromogène (DAB) pendant 30 s. Enfin, toutes les coupes ont été contre-colorées avec de l'hématoxyline de Mayer. Des contrôles négatifs ont été effectués en remplaçant l'anticorps primaire par du PBS.

La coloration cytoplasmique a été interprétée comme positive pour bcl-2. Le score Bcl-2 était le suivant, en considérant dix champs de forte puissance (400×) : score 0 (pas de coloration), score + 1 (faiblement positif, coloration de < 10 % des cellules), score + 2 (modéré, coloration de 10 à 75 % des cellules) et score + 3 (fortement positif, coloration de > 75 % des cellules). Les scores de 0 et + 1 ont été considérés comme négatifs, et les scores de + 2 et + 3 ont été considérés comme positifs pour l'expression de bcl-216.

Cinq champs aléatoires non superposés (grossissement : 400× ; surface : 0,071 mm2) de coupes de tissu splénique ont été choisis, photographiés et soumis à une étude morphométrique. La quantification de la densité de couleur optique et du pourcentage de surface moyenne des cellules positives immunohistochimiques bcl2 dans les coupes colorées au DAB a été réalisée à l'aide du logiciel Image (Media Cybernetics).

Les résultats obtenus ont été représentés en utilisant la moyenne ± écart type. L'ANOVA unidirectionnelle et le test post hoc de Tukey ont été utilisés pour analyser et évaluer la signification. La signification statistique a été considérée à des valeurs p < 0,05. Le logiciel SPSS (Version 23.0, IMB, NY) a été utilisé pour les analyses statistiques.

Les animaux utilisés dans ces expériences ont été traités conformément aux procédures approuvées par le comité d'éthique de l'Université de Tanta (numéro de code d'approbation : 34448/2/21). Aucun échantillon de sang humain n'a été inclus.

Ce travail n'incluait aucun échantillon de sang humain mais uniquement des échantillons d'animaux.

Le niveau de catalase splénique a diminué de manière significative dans le groupe traité à l'OXA par rapport aux autres groupes étudiés (P < 0,05) tandis que les niveaux de MDA et de NO ont montré l'inverse. Le co-traitement FUC a augmenté de manière significative le niveau de catalase et a diminué de manière significative les niveaux de MDA et de NO (P <0,05), les biomarqueurs inflammatoires TNF-α et les niveaux d'IL-6 ont montré une augmentation significative dans le groupe traité par OXA par rapport aux autres groupes étudiés (P <0,05) . D'autre part, le co-traitement FUC a diminué de manière significative tous les biomarqueurs inflammatoires susmentionnés (P <0,05), le niveau de caspase 3 du tissu splénique a montré une augmentation significative dans le groupe traité par OXA par rapport aux autres groupes étudiés (P <0,05). D'autre part, le co-traitement FUC a significativement diminué le niveau de caspase 3 dans le tissu splénique (P <0, 05) (tableau 2).

Le nombre de globules rouges et de globules blancs a montré une diminution significative (anémie et leucopénie, respectivement) dans le groupe traité par OXA par rapport aux autres groupes étudiés (P < 0,05). D'autre part, le co-traitement FUC a augmenté de manière significative le nombre de globules rouges et de globules blancs (P <0, 05) (tableau 3).

L'expression des gènes d'ARNm MAPK, GRP78, CHOP et DPP4 a montré une augmentation significative dans le groupe traité par OXA par rapport aux autres groupes étudiés (P <0,05) tandis que l'expression des gènes d'ARNm NrF2 a montré l'inverse. Le co-traitement FUC a significativement diminué MAPK, GRP78, CHOP et Expression du gène de l'ARNm DPP4 et augmentation significative de l'expression du gène de l'ARNm NrF2 (P <0, 05) (Figs. 1, 2, 3, 4, 5).

Effet du traitement FUC sur l'expression du gène de l'ARNm NrF2. les valeurs sont représentées par la moyenne ± SD. Les données sont représentées sous forme de moyenne ± SD. L'analyse statistique a été effectuée en utilisant une ANOVA unidirectionnelle avec le test post hoc de Tukey, le programme informatique SPSS. a–dDifférence significative entre les groupes à *p < 0,05. aSignification du groupe I ; bsignification du groupe II ; csignification du groupe III ; non significatif du groupe IV. Le degré de liberté est (3) entre les groupes et (24) au sein des groupes (total = 27).

Effet du traitement FUC sur l'expression du gène de l'ARNm de Mapk1. les valeurs sont représentées par la moyenne ± SD. Les données sont représentées sous forme de moyenne ± SD. L'analyse statistique a été effectuée en utilisant une ANOVA unidirectionnelle avec le test post hoc de Tukey, le programme informatique SPSS. a–dDifférence significative entre les groupes à *p < 0,05. aSignification du groupe I ; bsignification du groupe II ; csignification du groupe III ; non significatif du groupe IV. Le degré de liberté est (3) entre les groupes et (24) au sein des groupes (total = 27).

Effet du traitement FUC sur l'expression du gène de l'ARNm GRP78. les valeurs sont représentées par la moyenne ± SD. Les données sont représentées sous forme de moyenne ± SD. L'analyse statistique a été effectuée en utilisant une ANOVA unidirectionnelle avec le test post hoc de Tukey, le programme informatique SPSS. a–dDifférence significative entre les groupes à *p < 0,05. aSignification du groupe I ; bsignification du groupe II ; csignification du groupe III ; non significatif du groupe IV. Le degré de liberté est (3) entre les groupes et (24) au sein des groupes (total = 27).

Effet du traitement FUC sur l'expression du gène de l'ARNm DPP4. les valeurs sont représentées par la moyenne ± SD. Les données sont représentées sous forme de moyenne ± SD. L'analyse statistique a été effectuée en utilisant une ANOVA unidirectionnelle avec le test post hoc de Tukey, le programme informatique SPSS. a–dDifférence significative entre les groupes à *p < 0,05. aSignification du groupe I ; bsignification du groupe II ; csignification du groupe III ; non significatif du groupe IV. Le degré de liberté est (3) entre les groupes et (24) au sein des groupes (total = 27).

Effet du traitement FUC sur l'expression du gène de l'ARNm CHOP. les valeurs sont représentées par la moyenne ± SD. Les données sont représentées sous forme de moyenne ± SD. L'analyse statistique a été effectuée en utilisant une ANOVA unidirectionnelle avec le test post hoc de Tukey, le programme informatique SPSS. a–dDifférence significative entre les groupes à *p < 0,05. aSignification du groupe I ; bsignification du groupe II ; csignification du groupe III ; non significatif du groupe IV. Le degré de liberté est (3) entre les groupes et (24) au sein des groupes (total = 27).

Le tissu splénique du groupe témoin a montré une architecture normale avec une pulpe rouge normale et une pulpe blanche avec une artériole centrale. De plus, le témoin traité par le groupe FUC a montré une architecture normale du tissu splénique. Le tissu splénique du groupe III (dysfonctionnement splénique) a montré une architecture perturbée sous la forme d'une pulpe blanche irrégulière et d'une pulpe rouge congestionnée. Son grossissement supérieur montrait une pulpe rouge avec une hématopoïèse extramédullaire avec de nombreux mégacaryocytes et des corps apoptotiques. Le tissu splénique du groupe IV (dysfonctionnement splénique traité par FUC) présentait une architecture préservée avec une pulpe rouge bien définie et une pulpe blanche avec une artériole centrale (Fig. 6).

Groupe I (a,b) : tissu splénique chez un rat témoin présentant une architecture normale avec une pulpe rouge normale (flèche bleue) et une pulpe blanche avec une artériole centrale (flèche rouge). Groupe II (c,d) : Tissu splénique chez un rat témoin traité par FUC montrant une architecture normale avec une pulpe rouge normale (flèche bleue) et une pulpe blanche avec une artériole centrale (flèche rouge). Groupe III (e, f) : tissu splénique chez un rat dysfonctionnel splénique présentant une architecture perturbée sous la forme d'une pulpe blanche irrégulière et d'une pulpe rouge congestionnée. Son plus fort grossissement montre une pulpe rouge avec une hématopoïèse extramédullaire avec de nombreux mégacaryocytes (flèches rouges) et des corps apoptotiques (flèche bleue). Groupe IV (g, h) : tissu splénique dans un dysfonctionnement splénique traité par un rat FUC présentant une architecture préservée avec une pulpe rouge clairement définie (flèche bleue) et une pulpe blanche avec une artériole centrale (flèche rouge). Le panneau de gauche est à faible grossissement : ×200, barre d'échelle 100 μm. et le panneau de droite est à fort grossissement : ×400, barre d'échelle 50 μm.

L'expression de Bcl-2 dans le tissu splénique du groupe témoin a montré une expression positive de la pulpe rouge ainsi que de la zone du manteau de la pulpe blanche tandis que le centre germinal de la pulpe blanche a montré une expression négative de bcl-2. De plus, l'expression de Bcl-2 dans le témoin traité par le groupe FUC a montré une expression positive de la pulpe rouge. L'expression de Bcl-2 dans le groupe III (dysfonctionnement splénique) a montré une expression négative de la pulpe rouge. L'expression de Bcl-2 dans le groupe IV (dysfonctionnement splénique traité par FUC) a montré une expression positive de la pulpe rouge (Fig. 7a – d). Il y avait une diminution significative de la densité de couleur Bcl-2 et du pourcentage de surface moyenne dans le groupe III (Dysfonctionnement splénique) (0,23 ± 0,036, 4,68 ± 2,34) respectivement par rapport au groupe témoin (0,75 ± 0,17, 65,38 ± 3,5 respectivement (p < Il a augmenté de manière significative à des niveaux normaux dans le groupe IV (0,64 ± 0,089, 55,61 ± 4,15) respectivement par rapport au groupe III (p <0,05) (Fig. 7e, f).

(a) Groupe I : expression de Bcl-2 dans la rate d'un rat témoin montrant une expression positive de la pulpe rouge ainsi que de la zone du manteau de la pulpe blanche (flèche bleue), tandis que le centre germinal de la pulpe blanche montrait bcl- négatif 2 expression (flèche rouge) [× 200]. (b) Groupe II : Expression de Bcl-2 dans la rate d'un rat témoin traité par FUC montrant une expression positive de la pulpe rouge [× 200]. ( c ) Groupe III: expression de Bcl-2 dans la rate d'un rat dysfonction splénique montrant une expression négative de la pulpe rouge [× 400]. ( d ) Groupe IV: expression de Bcl-2 dans la rate d'un dysfonctionnement splénique traité par un rat FUC montrant une expression positive de la pulpe rouge [× 400], barre d'échelle 50 μm. ( e, f ) Représentation graphique des résultats morphométriques de la densité de couleur Bcl-2 et du pourcentage de surface moyenne. L'analyse statistique a été effectuée en utilisant une ANOVA unidirectionnelle avec le test post hoc de Tukey, le programme informatique SPSS. (a–d) Différence significative entre les groupes à *p < 0,05. (a) Importance du groupe I; (b) importance du groupe II; (c) importance du groupe III; (d) signification du groupe IV.

L'étude actuelle a démontré que le traitement FUC de 8 semaines traite de manière significative le dysfonctionnement splénique causé par l'OXA chez les rats mâles, comme le montrent nos résultats biochimiques, histopathologiques et immuno-histochimiques.

Nos résultats ont montré que les rats du groupe de dysfonction splénique induite par l'OXA présentaient une augmentation significative de la SG, ce qui est mis en évidence par l'augmentation significative des niveaux de MDA et de NO et une diminution significative de la catalase.

Des niveaux excessifs d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) endommagent les cellules directement en provoquant une peroxydation lipidique, une dégradation des protéines avec des dommages ultérieurs à l'ADN. Notamment, chaque fois que la production de ROS dépasse la capacité de séquestration des défenses antioxydantes naturelles de la cellule, la SG se développe17.

Le système d'exploitation induit par l'OXA est lié à plusieurs facteurs, notamment le fait que l'OXA provoque un dysfonctionnement mitochondrial en endommageant l'ADN mitochondrial et en interrompant l'expression de l'ARN du cytochrome B, entraînant une perturbation de la fonction mitochondriale nécessitant une thérapie antioxydante18.

De plus, les dommages mitochondriaux activent l'oxyde nitrique synthase (NOS), et la toxicité directe du NO est considérablement augmentée par la réaction avec le superoxyde et finit par donner du peroxynitrite, qui à son tour transforme les tyrosines des protéines en nitrotyrosines, entraînant une OS9 sévère.

Nos résultats ont également montré que le tissu splénique traité à l'OXA présentait une expression significativement réduite de NRF2 indiquant également la SG. NRF2, un facteur de transcription central, joue un rôle crucial dans la production d'enzymes antioxydantes et détoxifiantes. La liaison physiologique de Nrf2 à la protéine associée à l'ECH de type Ketch (Keap1) est perturbée par l'OS avec une régulation positive ultérieure de la transcription des gènes contrôlés par l'élément de réponse antioxydant (ARE). Cela régule à son tour à la hausse l'expression d'un certain nombre d'enzymes métabolisant les médicaments antioxydants et de phase II, telles que HO-1 et NQO1, qui inhibent OS19.

Un autre facteur contribuant au dysfonctionnement splénique induit par l'OXA s'est avéré être l'augmentation de l'apoptose des cellules spléniques, comme l'indique l'augmentation significative de la caspase3 et la diminution significative de BCL-2, démontrées dans l'étude actuelle, ainsi que l'expression régulée à la hausse de l'apoptose rapportée précédemment. -protéines apparentées, telles que Bax. L'activation induite par l'OXA des voies inflammatoires et apoptotiques a également été mise en évidence dans l'étude actuelle par l'expression significativement accrue de la protéine Mapk1 splénique.Bcl-2, un membre de la superfamille des protéines Bcl-2, se trouve sur la membrane mitochondriale externe empêchant la libération mitochondriale du cytochrome C et d'autres molécules pro-apoptotique dans le cytosol20.

D'autre part, la kinase régulée par le signal extracellulaire, la kinase N-terminale c-Jun (JNK) et les voies p38 Mapk1 sont toutes membres de la famille Mapk1. La voie de signalisation Mapk1 induit la phosphorylation de p38, active des facteurs de transcription accélérant éventuellement le processus apoptotique indiquant la régulation à la hausse induite par les ROS des voies JNK et p38 MAPK12.

Des études antérieures ont expliqué que l'apoptose induite par l'OXA est attribuée à la production accrue de ROS, associée à Nox1 avec l'activation de JNK/p38-MAPK et à la dégradation de la survivine par l'activation de p3821.

Cela provoque de nombreux événements pro-apoptotiques, notamment l'activation de p53, la translocation de Bax, la libération de cytochrome c et l'activation des caspases-3 et 9. De plus, l'OXA régule à la hausse le canal calcique N, ce qui augmente l'accumulation de calcium intracellulaire favorisant les mécanismes apoptotiques18.

De plus, après la thérapie OXA, le niveau de protéine anti-apoptotique Bcl-2 est significativement diminué, Bcl-2 est un membre de la superfamille des protéines Bcl-2, qui comprend des protéines anti-apoptotique. Bcl-2 se trouve sur la membrane mitochondriale externe et empêche la libération de molécules pro-apoptotique des mitochondries vers le cytosol comme le cytochrome C15.

Un autre mécanisme suggéré pour l'apoptose induite par l'OXA est qu'il est capable d'inhiber la NADH oxydase associée à la tumeur (tNOX), diminuant ainsi le rapport NAD + / NADH de la cellule et inhibant l'activité de la désacétylase SIRT1 via la modulation induite par tNOX de l'axe NAD + -SIRT1 qui aboutit à l'apoptose22.

L'étude actuelle a rapporté des changements inflammatoires induits par l'OXA dans le tissu splénique, comme indiqué par l'augmentation significative du TNF-α et de l'IL-6. Le processus inflammatoire développé a contribué aux lésions tissulaires spléniques et à l'apoptose comme mentionné ci-dessus. En accord avec nos résultats 17 , ont signalé une augmentation marquée du TNF-α, de l'IFN-γ et de l'IL-17 splénique chez les souris traitées à l'OXA avec une puissante réponse immunitaire cytotoxique ultérieure, une apoptose et une lésion splénique.

La relation d'interdépendance complexe entre l'inflammation, la SG et l'apoptose déclenchée par le traitement OXA peut être expliquée plus en détail comme suit. Le TNF-α active la caspase-3, qui provoque une nécrose et déclenche la voie apoptotique. OS stimule de nombreuses voies inflammatoires, telles que le facteur nucléaire (NF-κB) et le domaine pyrine de la famille NLR contenant 3 (nlrp3), avec une expression ultérieure régulée à la hausse des cytokines inflammatoires. De plus, le déclenchement induit par les ROS susmentionné des voies JNK et caspase entraîne également une apoptose induite par le TNF-α17.

De plus, nos résultats ont révélé un stress ER associé à l'OXA, mis en évidence par l'expression significativement accrue des niveaux de protéines de GRP78, CHOP et DPP4 dans le tissu splénique. Ces trois protéines, également connues sous le nom de réponse protéique dépliée (UPR) ou réponse au stress ER, sont les médiateurs de la cascade de signalisation responsable de l'augmentation de la capacité de repliement des protéines en réponse au stress ER comme méthode de restauration de l'homéostasie cellulaire23. De plus, l'excès de ROS est également lié au stress ER, comme indiqué par Ref.24, ce qui implique que le traitement OXA avec apoptose est une séquence commune au stress ER et à l'activation de la voie CHOP23.

Fait intéressant, outre le dysfonctionnement splénique, le traitement OXA a induit une diminution significative des globules rouges et des globules blancs, comme le démontre la présente étude. En outre, la toxicité in vitro de l'OXA a été signalée sous la forme de l'émergence de réticulocytes polychromatophiles ou de globules rouges malformés, tels que les sphérocytes, qui ont été attribués à la capacité d'OXA à se lier à l'hémoglobine et à la cytokine sécrétée lors d'un stress cellulaire indiquant des dommages à l'ADN10.

L'effet de l'OXA sur le tissu splénique est évident chez les animaux et les humains, et les résultats histopathologiques de la présente étude concordent avec d'autres rapports antérieurs. L'examen histopathologique du groupe OXA a montré une architecture perturbée et des corps apoptotiques, donc un dysfonctionnement splénique. Ces changements reflètent les changements chimiques détectés dans l'homogénat de tissu splénique.

Les résultats de l'étude actuelle ont montré que le FUC pouvait atténuer la SG, indiqué par la diminution significative du MDA et l'augmentation significative de la catalase. La régulation à la hausse significative de l'expression de la protéine NRF2 splénique met également en évidence l'effet d'amélioration du FUC sur la SG.

Selon des études antérieures, le FUC est un puissant antioxydant et piégeur de radicaux. La relation entre la teneur en sulfate et la capacité radicalaire de piégeage des superoxydes était positive, et le rapport de l'activité sulfate sur FUC était un indicateur efficace5.

Ces rapports ont été étayés par les travaux effectués par Ref.25, qui indiquaient que le groupe sulfate actif FUC améliore la capacité antioxydante du FUC qui, à son tour, peut arrêter la réaction de Fenton et la génération de ROS en chélatant les ions de métaux de transition nécessaires à une chaîne de radicaux libres. réaction en plus de la formation de complexes métalliques.

Dans une analyse plus approfondie, la neutralisation du radical libre NO à 1 mg/ml de FUC a été pleinement démontrée chez S. polycystum, ce qui indique que le FUC a une capacité élevée de piégeage du NO5.

Ces mécanismes sont en parallèle avec26, qui a ajouté que le FUC inhibait la LPO, diminuait le niveau de NO et augmentait les antioxydants près des valeurs normales.

Il n'y a aucune contradiction entre ces résultats et le rapport de Ref.1 selon lequel les FUC aident à piéger les ROS tels que les radicaux hydroxyle, peroxyle et superoxyde et améliorent la SOD, la catalase et la glucose6 phosphate déshydrogénase (G6PD).

Dans la présente étude, FUC induit une expression significativement régulée à la hausse de Nrf2. L'augmentation de la phosphorylation de GSK-3β induite par le FUC fournit une explication à ces résultats, d'autant plus que la glycogène synthase kinase-3β (GSK-3β) est la molécule en amont de la voie de signalisation Nrf227.

Le FUC a également montré une puissante activité anti-inflammatoire indiquée par la diminution significative du TNF-α et de l'IL-6 dans le tissu splénique. Expliquant en outre, il a été rapporté que le FUC inhibait le recrutement leucocytaire, bloquait la L-sélectine et gênait les interactions cellule-cellule, ce qui est évident dans nos résultats ainsi que dans les résultats de Ref.28 sous la forme d'une infiltration cellulaire inflammatoire absente par rapport à les rats intoxiqués comme confirmé par les résultats avec26.

Conformément à son effet anti-inflammatoire susmentionné, l'étude actuelle a démontré une expression régulée à la baisse induite par le FUC de NFκB, ce qui est confirmé par les conclusions de la référence 1 concernant la régulation à la baisse de NFκB, la protéine kinase B, la kinase régulée par le signal extracellulaire, c- Jun N-terminal kinase et expression de la protéine kinase activée par le mitogène p38. En outre, il a réduit l'élévation des taux sériques de TNF-α, IL-1β et IL-6, renforcée par le LPS, chez la souris, et il incline les taux plasmatiques de PGE2 et d'IL-6 induits par Seth causés par l'aspirine.

De plus, nos résultats ont également démontré que l'expression induite par le FUC réduisait à la baisse les MAPK spléniques. Cette découverte peut s'expliquer par l'inhibition de la production de ROS par FUC, qui sont un déclencheur important de l'activation de Mapks29.

Fait intéressant, nos travaux ont également démontré que le FUC est un anti-apoptotique, mis en évidence par la diminution du niveau de caspase 3 et l'augmentation de l'expression de Bcl-2, ce qui a été confirmé par la coloration immunohistochimique. Ces résultats sont conformes aux travaux effectués par Ref.30, qui a démontré que le FUC diminuait l'apoptose des hépatocytes avec une régulation positive de NDRG-1/CAP43 et VMP-1 dépendants de p42/44 Mapk.

De plus, le FUC a inhibé l'apoptose intrinsèque et extrinsèque médiée par les voies TRADD/TRAF2 et JAK2/STAT1 induites par le TNF-α et l'IFN-γ. Ces rapports représentaient des méthodes de protection contre l'apoptose et le dysfonctionnement splénique31.

De plus, le traitement FUC a induit une régulation négative significative de l'expression des niveaux de protéines de GRP78, CHOP et DPP4 dans le tissu splénique, mettant en évidence une amélioration du stress ER. La diminution du stress ER peut être attribuée à l'inhibition efficace par FUC de l'activation des MAPK, à savoir (p-JNK et p-P38), comme en témoignent nos données ainsi que le rapport de Ref.29.

D'autres données suggèrent que le FUC protège la dysfonction splénique par l'activation de l'AKT et de Mapk, avec un stress ER amélioré par la suite29.

De plus, la présente étude a montré que le FUC augmentait de manière significative le nombre de globules blancs et de globules rouges, ce qui corrobore les résultats précédents indiquant que le FUC est un stimulateur de l'hématopoïèse32.

Ces résultats étaient parallèles aux rapports précédents qui incluent de nombreux mécanismes, notamment la mobilisation des leucocytes de la moelle osseuse vers le sang périphérique, une différenciation accrue des cellules CD34 + mobilisées en leucocytes et les propriétés antibactériennes et antivirales du FUC33.

Finalement, le traitement FUC a amélioré avec succès ces effets pathologiques, comme en témoigne la présentation d'une architecture normale avec une pulpe rouge normale (flèche bleue) et une pulpe blanche de tissu splénique dans le groupe traité par FUC, ce qui confirme les paramètres de tissu splénique améliorés susmentionnés.

Nous avons conclu que le FUC pouvait protéger contre le dysfonctionnement splénique causé par l'OXA en ciblant la dynamique du stress endoplasmique et en améliorant le stress oxydatif, inflammatoire et apoptotique induit par l'OXA dans le tissu splénique.

Nos données suggèrent que le FUC peut être utilisé comme thérapie adjuvante prometteuse pour améliorer la dysfonction splénique causée par l'OXA. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour bien comprendre ses limites de sécurité, sa toxicité et ses effets sur le tissu splénique.

Nos données suggèrent que le fucoïdane peut être utilisé comme traitement prophylactique prometteur pour améliorer les lésions spléniques avec l'administration d'OXA. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre pleinement ses limites de sécurité et sa toxicité, étudier son effet en tant que traitement plutôt que prophylaxie de l'effet toxique de l'OXA sur la rate et vérifier le mécanisme d'action de son effet conservateur sur le nombre de leucocytes et de globules rouges. De plus, le mécanisme de l'effet du fucoïdane sur l'apoptose nécessite une enquête plus approfondie pour déterminer s'il est directement ou indirectement médié par son effet sur la dynamique du RE.

Toutes les données qui appuient les conclusions de l'étude actuelle sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable. Le partage de données s'applique à cet article car de nouvelles données ont été analysées dans cette étude.

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Ola M. Salem

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EHB, AMES, MAS, NAEH, RA, RI, RMA, OMS, HF, YME-H. écrit le texte principal du manuscrit. EHB, AMES, HF et YME-H. figues préparées. 1-5 et NAEH, RI, RMA préparés Figs. 6 et 7. Tous les auteurs ont revu le manuscrit. HAI a participé à la révision.

Correspondance à Radwa Ismail.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Reçu : 21 mars 2022

Accepté : 30 novembre 2022

Publié: 22 décembre 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-022-25441-6

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